催化加氫是一類基礎而重要的合成反應，約占化學合成制藥反應類型的14%，是藥物生產(chǎn)過程中的關鍵步驟。同時，氫化反應是國家“兩重點，一重大”所涉及的重點監(jiān)管危險化工工藝。
基于國家對綠色制造和安全環(huán)保的新要求，當前嚴格限制新建批次催化加氫產(chǎn)能設施。此外，催化加氫反應一般需要使用鈀、釕、銠等貴重金屬催化劑，放大生產(chǎn)成本較高。
連續(xù)催化氫化技術將連續(xù)流技術和氫化反應技術相結合，在一定溫度和壓力下，物料和氫氣連續(xù)通過固定床反應器，對催化劑進行固載，現(xiàn)已成為廣泛應用于非均相催化氫化生產(chǎn)的“更綠色、更安全、更高效”的革命性工藝。
與批次反應相比具有諸多優(yōu)勢——連續(xù)氫化反應器體積減小90%以上，持液量、氫氣滯留量相應減小90%以上，有效提高反應安全性。同時，單位體積產(chǎn)能提高10倍以上，三廢生成量、人工和操作步驟大幅降低。伴隨安全環(huán)保要求的日益提高，未來連續(xù)氫化工藝在制藥領域具有巨大應用空間。
圖：連續(xù)氫化和批次反應對比
長期以來，凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ/6821.HK，以下簡稱“凱萊英”）持續(xù)深耕先進綠色制藥技術的開發(fā)與商業(yè)化應用，通過提供“本質安全+環(huán)境友好”的顛覆性技術革新，賦能全球合作伙伴的創(chuàng)新與發(fā)展。作為最早在國內開展連續(xù)氫化業(yè)務的CDMO公司之一，凱萊英前瞻性地將連續(xù)氫化業(yè)務作為公司重要工藝技術研發(fā)戰(zhàn)略目標之一——這與法規(guī)及行業(yè)發(fā)展相向而行。
經(jīng)過多年積累，凱萊英已具備了連續(xù)氫化從研發(fā)到生產(chǎn)的全流程服務能力。在小試研發(fā)初期，凱萊英建立獨特的高壓高通量平臺，該平臺不僅能對氫化反應進行大規(guī)模的優(yōu)化篩選，還對氨氣、一氧化碳、乙烯、丙烯等其他氣體進行研究，日均產(chǎn)能可達300個反應/天。
值得一提的是，凱萊英連續(xù)氫化團隊已建立起超過1000種連續(xù)催化氫化專用的粉末和顆粒催化劑庫，包括市面上常見的Pt、 Pd、Ru、Rh、 Ir、Cu、 Ni、Co等。
此外，還引進了具有超高強度和阻燃特性的新型高度石墨化載體技術。在高壓高通量平臺及豐富的篩選庫的加持下，每天可研究超過100種催化劑，以往可能需要數(shù)周甚至數(shù)月才能完成的催化劑研究工作，凱萊英連續(xù)氫化團隊可在1周甚至2天內完成，研發(fā)效率顯著提升。
對于多變量的氫化參數(shù)研究，凱萊英專門搭建了適用于HTP-DoE的篩選平臺，有效促進了工藝研發(fā)初期對反應的理解和認知。
目前凱萊英擁有連續(xù)氫化從實驗室研發(fā)，中試到生產(chǎn)的完整流程和設備。在連續(xù)工藝研發(fā)階段，可同時滿足10個以上克級到公斤級等項目的開發(fā)工作。
公司自主設計搭建的自動化連續(xù)氫化評價平臺目前已更新至第3代，可實現(xiàn)完全的從原料到產(chǎn)物的連續(xù)流動過程評價。在工藝優(yōu)化中，商業(yè)可購買的催化劑將被優(yōu)先選用，同時研發(fā)團隊具備自制及改性催化劑的能力，可依據(jù)項目需求進行催化劑的定制與大規(guī)模合成。
圖：DOE參數(shù)設計及關鍵工藝指標響應
氫化反應是復雜的“氣、液、固”三相反應過程，放熱過程的甄別監(jiān)測既關乎安全也影響著工藝指標的控制。連續(xù)反應的放熱過程與間歇反應明顯不同。在小試階段，不同級數(shù)的放熱過程對反應的影響微乎其微，但當反應器放大到一定程度時就需要針對不同階段的放熱量實現(xiàn)嚴格的溫度控制，否則局部熱點無法釋放將使反應溫度失控。
凱萊英研發(fā)團隊開發(fā)出連續(xù)反應量熱方法，可準確測得反應不同階段的放熱量，以及各階段反應溫度的精確控制方法，保證反應工藝的可靠性與穩(wěn)定性。此外，研發(fā)團隊針對放大過程中氣液分布、氣液傳質系數(shù)、停留時間分布等影響藥品質量的關鍵因素建立了完整的參數(shù)測量方法，結合反應動力學研究，總結出一套完整的工程放大準則以及工藝優(yōu)化和工藝控制策略。
圖：反應停留時間分布(RTD)測定
2021年，凱萊英研發(fā)團隊成功實現(xiàn)了中試規(guī)模的連續(xù)催化氫化工藝放大，并在22~23年實現(xiàn)了多個連續(xù)催化氫化項目中試Demo生產(chǎn)。
期間，研發(fā)團隊建立了標準的工程參數(shù)測試平臺并完成首個商業(yè)化反應器設計。該設計能在低流速下保證反應器良好的傳質性能以及接近平推流的停留時間分布。以反應器設計為核心，設計團隊創(chuàng)造性地提出了適用于連續(xù)裝置的分布式控溫系統(tǒng)和冷凝分離一體化設備，保證了商業(yè)化反應器的多段精準控溫，同時實現(xiàn)了設備多功能設計，降低了設備整體成本。
圖：中試級別連續(xù)氫化反應裝置
在中試及商業(yè)化放大方面，凱萊英已建成符合法規(guī)的滿足GMP生產(chǎn)的中試車間，可實現(xiàn)數(shù)百公斤級至噸級的生產(chǎn)放大。在生產(chǎn)設備方面，凱萊英目前已有設備產(chǎn)能約100Kg/d, 未來一年內計劃產(chǎn)能300Kg/d，可滿足不同客戶和項目的各類需求。
在2024年年初已完成首個連續(xù)氫化數(shù)百公斤級NDA驗證生產(chǎn)，另有潛在生產(chǎn)訂單項目5項，共計產(chǎn)能約20mt。迄今，凱萊英連續(xù)氫化技術已在超過50個項目中得到應用。
圖：商業(yè)化連續(xù)催化氫化裝置一角
梅花香自苦寒來，十年壯志磨一劍。2024年凱萊英迎來了首個噸級連續(xù)催化氫化商業(yè)化訂單，10噸級連續(xù)氫化商業(yè)化裝置于2024年6月份正式投入運營生產(chǎn)。裝置運行壓力達7MPa，整體裝置的調試運行均由凱萊英研發(fā)和生產(chǎn)團隊獨立完成。
裝置連續(xù)平穩(wěn)運行2個多月以來，已成功完成某重要客戶商業(yè)化項目的全部8批生產(chǎn)。連續(xù)催化氫裝置的生產(chǎn)能力遠遠高過氫化釜，該項目的成功實施體現(xiàn)了凱萊英有能力承接大型連續(xù)催化氫化項目生產(chǎn)，也標志著凱萊英氫化生產(chǎn)能力出現(xiàn)質的飛躍。
凱萊英堅持“技術驅動”，以“綠色化學”理念引領行業(yè)變革、造福全球客戶，用產(chǎn)品作為普適性技術平臺的試金石，不斷檢驗、優(yōu)化、升級技術工藝。作為CDMO行業(yè)的領軍企業(yè)，凱萊英將持續(xù)在連續(xù)化學等“高端化、智能化、綠色化”的新質生產(chǎn)力技術領域深耕探索、開拓創(chuàng)新，為制藥行業(yè)創(chuàng)造更大的經(jīng)濟效益與社會價值！
