隨著醫(yī)藥技術的發(fā)展，化學大分子特別是多肽類藥物的研發(fā)生產現(xiàn)已成為業(yè)界熱點，以司美格魯肽等為代表的多肽類降糖和減肥藥物正在席卷全球市場。
然而，多肽類藥物生產工藝相比小分子藥物更為復雜，后期工藝包括結晶、純化和凍干等，僅憑人工操作很難確保每一步驟的一致性和精準性。
因此，自動化生產是提高多肽生產效率、保證質量的必要途徑。迄今為止，500L以上規(guī)模的多肽固相合成尚缺乏成熟的自動化生產解決方案。
為實現(xiàn)多肽類藥物的規(guī)?；a，凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ/6821.HK，以下簡稱“凱萊英”）的科研團隊集合CFCT（連續(xù)科學中心）、CED（化工工程部）和CIMT（智能制造中心）等多個技術部門力量，集中攻克多肽生產中涉及到的工藝、設備和控制軟件等難題，成功實現(xiàn)了多肽全自動規(guī)?；a。
多肽全自動化生產的首個難關就是設備放大。 固相合成儀在反應過程中需要投入樹脂，然后不斷地進行氨基酸的加成、脫保護洗脫操作，在這一過程中既要保證樹脂與反應物有良好的懸浮混合，又要避免攪拌槳剪切力過大破壞樹脂，同時固相合成儀結構設計要滿足適用于多步操作以及多種排料方式的功能要求。 凱萊英化工工程部借助先進的模擬手段以及實驗驗證，確定了固相合成儀設計方案及攪拌槳放大后的結構特性。借助基于LBM方法的數(shù)值模擬軟件，科研人員獲得設備放大后，在不同結構攪拌槳、不同攪拌轉速下樹脂的分布和槳翼處的最大剪切應力，優(yōu)選出最佳的攪拌槳結構。 工程師們還同步考慮了固相合成儀洗脫、壓濾、排料等多步操作工藝要求，借鑒市場已有設備結構，改良設計出更完美的設備，最終成功實現(xiàn)了固相合成儀的結構放大。目前新設備結構已經在申請專利，并擬放大應用到2000L規(guī)模固相合成儀設備上。 多肽全自動化生產的第二大難關，是固相合成儀配方系統(tǒng)的實現(xiàn)。 固相合成過程中每加成一步氨基酸均要重復進行脫保護、洗脫、偶聯(lián)操作，并且每步操作都涉及到與其他設備的聯(lián)動控制。完全的自控配方設計才能保證生產質量，而多步重復操作需要每步操作高度的可靠性，這為整個系統(tǒng)工藝和自控設計造成了巨大挑戰(zhàn)。 凱萊英CFCT團隊與CIMT團隊通力合作，實現(xiàn)了固相合成儀的單元操作自動化，設備控溫、控壓、滴加、惰性化均無需人員干預。 技術團隊在此基礎上還自主開發(fā)了上位軟件系統(tǒng)，與控制系統(tǒng)無縫連接，基于配方的自動控制，合成儀和輔助設備可交互狀態(tài)判斷，自動判定進料時間和進料量，從而實現(xiàn)整個固相合成的無人化生產。 不僅如此，固相合成儀的自動控制還受制于整個公用工程系統(tǒng)和前后工段限制，必須實現(xiàn)固相合成單元操作過程溶劑隨用隨到，產品與廢溶劑隨排隨出。 為此，在整個廠區(qū)控制系統(tǒng)架構上，CIMT和CFCT工程師打通了整廠DCS、PLC和固相上位軟件的通信聯(lián)系，消除了控制過程中的信息孤島，實現(xiàn)了整廠控制聯(lián)動。 優(yōu)秀的控制離不開良好的化工工藝設計，為了保證罐區(qū)符合自控需求，CED團隊結合大分子生產經驗設計了溶劑罐區(qū)定壓輸送系統(tǒng)，使固相合成上位軟件可以成功調取溶劑罐區(qū)溶劑輸送控制權，從而使得固相合成釜在生產過程中，在無須人員操作下可自動調用罐區(qū)控制輸送溶劑。 與新溶劑罐區(qū)類似，廢液罐區(qū)的廢液接收也實現(xiàn)完全自控操作，生產部門無須人員確認罐區(qū)情況，固成合成釜就能自動控制向廢液罐區(qū)排料，并且當罐區(qū)液位超限后，固相合成釜也能自動進入hold狀態(tài)保證生產安全性。 除了固相合成系統(tǒng)，后續(xù)各工段結合DCS系統(tǒng)也進行了大量的自控優(yōu)化設計，例如脫保護液和制備連續(xù)配液，實現(xiàn)了定時定量連續(xù)配液連續(xù)輸送；針對制備系統(tǒng)濃縮量大濃縮規(guī)格要求高的特點，CED工程師還創(chuàng)造性地開發(fā)并優(yōu)化了連續(xù)高效濃縮系統(tǒng)。 這些創(chuàng)新性工作顯著提高了多肽固相合成工藝和裝置的生產效率。在各部門通力合作下，凱萊英固相合成產能從原先的幾百升規(guī)模迅速擴大到上萬升，已經承擔各類多肽項目的商業(yè)化生產項目。目前公司多條多肽生產線已完成驗證工作，部分項目已順利進入到商業(yè)化技術轉移階段。 多肽全自動規(guī)模化生產的成功實現(xiàn)，是凱萊英在化學大分子合成領域的重大突破。公司將堅持以技術為驅動，持續(xù)開拓創(chuàng)新，在更多業(yè)務領域為客戶提供優(yōu)質高效的服務，賦能全球藥品研發(fā)生產及商業(yè)化進程！
