設(shè)計(jì)出符合人們期望性質(zhì)的蛋白質(zhì)無(wú)疑是一項(xiàng)充滿挑戰(zhàn)的工作，這如同在浩瀚的宇宙中尋找另一個(gè)宜居星球，因?yàn)榭赡艿牡鞍踪|(zhì)組合像行星數(shù)量一樣，都是天文數(shù)字。
近年來(lái)，人工智能（AI）技術(shù)取得長(zhǎng)足進(jìn)展，為解決更多科學(xué)難題創(chuàng)造了新的可能。DeepMind的AlphaFold應(yīng)用AI技術(shù)一舉解決了由蛋白質(zhì)一維序列預(yù)測(cè)三維結(jié)構(gòu)這一50年未解的科學(xué)難題，展現(xiàn)了AI技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域的巨大潛力。最近幾年，AI 更越來(lái)越多被嘗試應(yīng)用于生物大分子的設(shè)計(jì)改造這一重大課題。
凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ/6821.HK，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“凱萊英”）合成生物技術(shù)研發(fā)中心（CSBT）與凱萊英信息管理（IT）部門(mén)人工智能團(tuán)隊(duì)通力合作、主動(dòng)變革、銳意創(chuàng)新，成功自研了利用AI進(jìn)行蛋白設(shè)計(jì)的平臺(tái)： STAR（Sequence recommendaTion via ARtificial intelligence）。并在ACS Omega上發(fā)表了一篇題為“STAR: A Web Server for Assisting Directed Protein Evolution with Machine Learning”的研究論文。該系統(tǒng)整合了多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型和序列編碼方式，并采用貝葉斯優(yōu)化策略，幫助研發(fā)人員更快找到所需蛋白。
生物大分子的設(shè)計(jì)改造通常依賴蛋白質(zhì)工程。這是一種利用現(xiàn)代分子生物學(xué)方法，認(rèn)為創(chuàng)造基因突變，并按照特定需求施加選擇壓力，以篩選出符合期望的新蛋白。在這一過(guò)程的反復(fù)迭代中，進(jìn)化的優(yōu)勢(shì)不斷積累，最終可提高成千上萬(wàn)倍提高所關(guān)注的特性。
蛋白質(zhì)工程的一大挑戰(zhàn)是為了積累進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)，需要?jiǎng)?chuàng)造和篩選的基因突變量往往非常巨大。為了獲得可檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)突變株，通常需要 2~3 周時(shí)間培育并檢測(cè)上千個(gè)樣品，并迭代 4~8 輪進(jìn)行改進(jìn)，總計(jì)檢測(cè)上萬(wàn)個(gè)樣品，總耗時(shí)達(dá) 3~6 個(gè)月。由大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的AI蛋白質(zhì)序列推薦平臺(tái)——STAR，可通過(guò)對(duì)蛋白的序列、結(jié)構(gòu)及對(duì)應(yīng)的活性進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，來(lái)發(fā)現(xiàn)背后的深層規(guī)律，快速鎖定關(guān)鍵的區(qū)域并預(yù)測(cè)更優(yōu)的突變，從而將每輪需要實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)減少到最低近百個(gè)，僅需迭代 1~2 輪，最快1個(gè)月就可以獲得活性提高 50 倍以上的優(yōu)勢(shì)突變株，研發(fā)效率大大提高。
STAR平臺(tái)具有以下技術(shù)優(yōu)勢(shì)：
算法智能：將主動(dòng)學(xué)習(xí)和虛擬定向進(jìn)化整合進(jìn)系統(tǒng)，幫助研究人員在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之外發(fā)現(xiàn)更多可突變位點(diǎn)并推薦有優(yōu)勢(shì)的突變；具有更少的模型訓(xùn)練樣本和更廣的蛋白探索空間
大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)：凱萊英CSBT多年來(lái)積累自有蛋白質(zhì)工程大數(shù)據(jù)，結(jié)合STAR得以訓(xùn)練出預(yù)測(cè)能力極為準(zhǔn)確的模型。
高度自動(dòng)化：從開(kāi)始的數(shù)據(jù)處理到模型訓(xùn)練再到序列推薦，STAR進(jìn)行了高度的集成，實(shí)現(xiàn)了端到端的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研發(fā)流程，操作直觀便捷。
通過(guò)先進(jìn)的STAR AI平臺(tái)，CSBT研究團(tuán)隊(duì)成功應(yīng)用于葡萄糖脫氫酶的進(jìn)化，取得了顯著的活性和耐受性提升。這一創(chuàng)新方法顯著縮短了酶進(jìn)化時(shí)間，在突變體的活性和耐受性上取得了卓越的成果。通過(guò)在STAR AI平臺(tái)上進(jìn)行精密計(jì)算，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了4個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這些位點(diǎn)的改造顯著提高了葡萄糖脫氫酶的活性和穩(wěn)定性。其中，最為引人注目的突變體，其活性提高了2倍，穩(wěn)定性提高了10倍。隨后，研究團(tuán)隊(duì)再次利用STAR AI平臺(tái)，進(jìn)行組合突變的預(yù)測(cè)，最優(yōu)突變體的活性進(jìn)一步提高5倍，穩(wěn)定性再次取得10倍水平的提高。與傳統(tǒng)的酶進(jìn)化方式相比，利用STAR AI平臺(tái)的輔助，大幅縮短了進(jìn)化時(shí)間，在突變關(guān)系的計(jì)算和分析方面更為高效。這一方法有望在生物技術(shù)和酶工程領(lǐng)域引發(fā)革命性的變革。
得益于CSBT世界一流的生物合成實(shí)驗(yàn)室， STAR AI平臺(tái)還在非特異性過(guò)氧化酶、烯烴環(huán)氧化酶、多肽內(nèi)切酶、氨基轉(zhuǎn)移酶、亞胺還原酶、核酸鏈接酶等合成小分子藥物中間體、液相合成多肽、液相合成小核酸等十?dāng)?shù)個(gè)生物合成研發(fā)項(xiàng)目中發(fā)揮了重要作用，效率大大提升。未來(lái)，STAR系統(tǒng)將繼續(xù)迭代，持續(xù)賦能凱萊英CSBT，為生物制藥領(lǐng)域帶來(lái)更多可能！
閱讀原文：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c04832
