隨著全球在研新藥種類日益增多，科研人員對藥物研究的認(rèn)知也在不斷加深。尤其是API產(chǎn)品鹽型和晶型的重要性，越來越受到重視。鹽型和晶型對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、放大生產(chǎn)以及儲存等方面都有顯著差異，從而影響藥物療效及可開發(fā)性。利用多種實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)盡可能多的鹽型和晶型，再利用科學(xué)的實驗和表征手段遴選出最具整體優(yōu)勢的鹽型、晶型，已成為新藥開發(fā)中不可忽視的關(guān)鍵一環(huán)。
保證藥物適當(dāng)?shù)娜芙舛仁撬幮Оl(fā)揮的前提。研究發(fā)現(xiàn)，藥物分子以自由酸或自由堿的形式存在，其水溶性通常較差，通過成鹽可以提高大部分藥物分子的溶解度，從而有利于改善其在人體內(nèi)的生物利用度。成鹽篩選之后，通過對不同鹽型的全面表征評估，包括溶解度、物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、熔點、吸濕性、以及結(jié)晶工藝的可重復(fù)性等各項指標(biāo)，確定最佳鹽型。
鹽型確定后，接下來是晶型篩選，篩選獲得該鹽型盡可能多的晶型，通常認(rèn)為，熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，物理化學(xué)穩(wěn)定性更好，工藝可重復(fù)性更佳，但也可能生物利用度更差，而一些亞穩(wěn)晶型則可以在保證相對穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)出更好的生物利用度。因此，需要結(jié)合后期制劑形式和生物利用度等綜合指標(biāo)，確定最合適的晶型。
在鹽型和晶型的篩選過程中，要綜合考慮工藝的可放大性、穩(wěn)定性、溶解度、物理和化學(xué)穩(wěn)定性等重要因素，以確定最佳的鹽型和晶型用于后續(xù)的制劑開發(fā)。在實踐中，對創(chuàng)新藥企而言，會針對候選化合物的所有鹽型和晶型申請專利保護，以此延長藥品生命周期，阻止仿制藥趕超上市。而仿制藥企業(yè)則可通過尋找新的優(yōu)勢藥物鹽型和晶型，嘗試打破原研藥的專利封鎖，將產(chǎn)品提前推向市場。
鹽型與晶型的篩選對新藥研發(fā)具有舉足輕重的意義?？茖W(xué)的鹽型開發(fā)能夠有效改善藥物分子的溶解度和溶出速率等性質(zhì)，并且能提高藥物分子的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性，同時便于后續(xù)提純，最終增加了藥物生產(chǎn)的技術(shù)可行性，有利于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。其次晶型開發(fā)對固體藥物開發(fā)也具有十分重要的意義，是影響藥物生物利用度的重大因素之一。因為不同晶型的藥物分子其性質(zhì)不盡相同，通過晶型開發(fā)就是要遴選出最適宜的晶型，有利于藥物分子本身的生產(chǎn)和后續(xù)的藥物制劑開發(fā)。如果藥物生產(chǎn)過程中或者上市后產(chǎn)品在儲存運輸過程中藥物分子發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致藥物溶解度或者體內(nèi)滲透性的變化，那么就可能會影響藥物的生物利用度或者安全性，從而影響產(chǎn)品的上市。舉例來說，1998年，美國雅培開發(fā)的利托那韋（Norvir）膠囊，選擇以晶型I作為最終產(chǎn)品晶型，但是上市2年后發(fā)現(xiàn)了晶型I可以轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的晶型II，由于晶型II在水中的溶解度顯著低于晶型I，導(dǎo)致該藥物生物利用度顯著降低，致使利托那韋（Norvir）膠囊退出市場。最終，雅培公司補充了晶型研究，開發(fā)了新晶型Norvir的制劑，重新上市。在這個事件中，晶型問題造成直接經(jīng)濟損失上億美元。這既是藥物開發(fā)史上的慘痛教訓(xùn)，也深刻表明了晶型研究的重要意義。
鑒于藥物鹽型和晶型的重要性，鹽型和晶型研究已成為不少國家藥物注冊法規(guī)的要求，F(xiàn)DA、EMEA和NMPA都對此提出了明確規(guī)定。比如，中國藥典2015年版新增《9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》；2016年，NMPA將晶型研究納入仿制藥一致性評價要求；中國于2017年成為ICH成員，迄今一直踐行ICH關(guān)于晶型的法規(guī)要求。上述政策的頒布實施充分表明晶型已成為衡量藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。
凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ，以下簡稱“凱萊英”）晶型和處方前研究實驗室通過全面細致的鹽型和晶型篩選實驗，獲取盡可能多的鹽型和晶型，結(jié)合豐富的項目經(jīng)驗，充分評估不同鹽型、晶型的理化性質(zhì)，為客戶篩選出最適宜的藥物形態(tài)，助力客戶快速推進產(chǎn)品上市。針對客戶不同的項目需求，凱萊英提供從鹽型和晶型研究、工藝路線選擇、工藝開發(fā)和設(shè)計、工藝優(yōu)化、工藝放大直至商業(yè)化生產(chǎn)的一站式全鏈條服務(wù)，讓項目推進更順暢快捷。
從策略上，凱萊英通過為客戶量身定制不同階段的晶鹽型研究服務(wù)，滿足其不同階段的項目需求。在臨床前階段通過快速的鹽型和晶型篩選，能幫助客戶在最大程度上及早獲得最適宜制劑開發(fā)的晶型，降低開發(fā)后期的風(fēng)險；在臨床階段，還可以幫助客戶進行更全面的鹽型和晶型研究，滿足客戶在不同國家的NDA申報需求。針對新發(fā)現(xiàn)的鹽型和晶型，我們可以為客戶提供專利保護策略。
藥物鹽型晶型的研究貫穿新藥研發(fā)始終，是藥品開發(fā)全周期中不可或缺的關(guān)鍵一環(huán)。在藥物鹽型晶型研究日益重要的環(huán)境下，凱萊英將持續(xù)加強相關(guān)研發(fā)經(jīng)驗積累及團隊能力建設(shè)，為客戶創(chuàng)造更大價值，助力全球藥物創(chuàng)新與質(zhì)量提升。
