高效是評價(jià)合成方案最重要的指標(biāo)之一，而這包含著更高的產(chǎn)量、更好的選擇性、更高的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性、更低的能源消耗和更小環(huán)境影響等等。數(shù)百年來，國內(nèi)外的有機(jī)化學(xué)家們對如何實(shí)現(xiàn)高效、清潔的綠色合成孜孜以求。而有機(jī)電化學(xué)合成技術(shù)憑借其污染少（甚至無污染）、產(chǎn)物收率和純度高、工藝流程短、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到行業(yè)的青睞，凱萊英多年來在這一領(lǐng)域持續(xù)深耕，不斷推動電化學(xué)合成在制藥領(lǐng)域的探索及規(guī)?；瘧?yīng)用，碩果累累。
與傳統(tǒng)有機(jī)合成不同，有機(jī)電化學(xué)合成反應(yīng)通常發(fā)生在電極上，分子得到或失去電子，削弱化學(xué)鍵，從而實(shí)現(xiàn)高效合成轉(zhuǎn)化。電化學(xué)技術(shù)可以幫助合成新的砌塊，并以新的方式連接原子，是合成和修飾生物活性分子和官能團(tuán)的有效工具，甚至可以構(gòu)建傳統(tǒng)化學(xué)方法無法合成的分子（表1）。此外，還可選擇性地對復(fù)雜分子進(jìn)行修飾，只要復(fù)雜分子中的兩個(gè)醇基的氧化電位略有不同，電化學(xué)技術(shù)就可以選擇性地氧化其中一個(gè)。更值得一提的是，電化學(xué)合成完全符合綠色化學(xué)的12條原則（圖2）。使用電子作為氧化還原劑，不產(chǎn)生廢料，很大程度上提高了合成反應(yīng)的環(huán)境友好性。此外反應(yīng)條件溫和，合成工藝更安全，在節(jié)能和減少輔助物料使用等方面也有非常積極的意義。
表1. 電化學(xué)反應(yīng)優(yōu)勢示例
雖然電化學(xué)合成技術(shù)優(yōu)勢明顯，但目前實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用案例依然有限。究其原因，電化學(xué)的應(yīng)用潛力尚未得到充分認(rèn)知，此外電化學(xué)研究對化學(xué)家而言門檻較高，具有較大挑戰(zhàn)性。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Shannon Stahl教授曾表示，“科研人員不但要掌握傳統(tǒng)化學(xué)合成學(xué)的相關(guān)知識，還要學(xué)習(xí)電化學(xué)所涉及的機(jī)械、儀器和分析知識，甚至自制反應(yīng)設(shè)備，這對有機(jī)化學(xué)家而言的確很有難度”。而現(xiàn)有的有機(jī)電化學(xué)合成設(shè)備一般只適用于小規(guī)模合成，已有輝瑞等知名藥企的工藝化學(xué)家在努力探索反應(yīng)器設(shè)計(jì)，使其可在最小的占地面積下完成公斤級合成。能否實(shí)現(xiàn)在規(guī)?；糯笊a(chǎn)中的應(yīng)用，是檢驗(yàn)一項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)真正價(jià)值的關(guān)鍵所在。
圖1. 電化學(xué)合成與綠色化學(xué)12原則
輝瑞公司研發(fā)人員與美國斯克利普斯研究所（Scripps）化學(xué)系教授Phil Baran博士合作開發(fā)出電化學(xué)Birch還原反應(yīng)（圖1）。反應(yīng)過程以鎂為陽極、鍍鋅鋼絲為陰極，溴化鋰為電解質(zhì)，三（N,N-四亞甲基）磷酰胺（TPPA）為助劑，1,3-二甲基脲為氫供體，最終電解生成抗帕金森癥候選藥物Sumanirole，成功避免了低溫條件以及堿金屬鋰和大量氨的使用，有效提高了藥物生產(chǎn)安全性。
圖2. 電化學(xué)Birch還原合成抗帕金森癥候選藥物Sumanirole
作為全球醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)先的CDMO解決方案提供商，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，以下簡稱“凱萊英”）長期致力于包括電化學(xué)在內(nèi)的多項(xiàng)綠色制藥核心技術(shù)工藝的開發(fā)與商業(yè)化應(yīng)用。2017年凱萊英聯(lián)合斯克利普斯研究所和輝瑞公司共同開發(fā)了電化學(xué)Ni催化胺化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了在室溫條件下進(jìn)行芳烴鹵代物和脂肪胺的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。隨后，研究人員借助電化學(xué)分析手段、DFT計(jì)算化學(xué)和豐富的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究，利用簡單易得的Ni催化劑前體，開發(fā)了“第二代”電化學(xué)Ni-催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)體系，該反應(yīng)不僅對一系列含有不同取代基的雜芳環(huán)鹵代物和氨基酸類底物有很好的反應(yīng)效果，而且同樣適用于核苷、寡肽等藥物分子和天然產(chǎn)物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。且這一電化學(xué)胺化反應(yīng)易于放大，使用簡單的連續(xù)性電解裝置，可在實(shí)驗(yàn)室順利放大至100g規(guī)模，分離收率達(dá)到64%。
相關(guān)研究成果《電化學(xué)Ni催化芳基胺化反應(yīng)適用范圍、機(jī)理和應(yīng)用研究》在《美國化學(xué)會志》，標(biāo)志著凱萊英在有機(jī)電化學(xué)合成及放大應(yīng)用領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。此后，凱萊英在《Synlett》上發(fā)表研究成果《電化學(xué)C(sp3)-H氟化》，提出一種可穩(wěn)定放大的電化學(xué)C-H氟化反應(yīng)，通過采用易得的氟試劑（Selectfluor），在RVC陽極氧化和硝酸鹽添加劑的促進(jìn)下，將多種活化或非活化的C-H鍵轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C-F鍵。該電化學(xué)氧化的C-H電氟化反應(yīng)具有合成方法簡單、底物適用范圍廣、易于放大等特點(diǎn)。有機(jī)化合物的電化學(xué)氟化能廣泛適用于多種有機(jī)氟化合物的合成，它的高產(chǎn)率和高選擇性是傳統(tǒng)化學(xué)方法難以匹敵的。與此同時(shí)，方法易于操作，用電作為氧化劑可以避免危險(xiǎn)試劑的使用，相信未來電化學(xué)氟化技術(shù)將在更多領(lǐng)域大展身手，推進(jìn)綠色化學(xué)的進(jìn)程。
近期，凱萊英與美國斯克利普斯研究所Phil S. Baran課題組、猶他大學(xué)Minteer教授課題組合作在《JACS》刊文，首次開發(fā)了電化學(xué)驅(qū)動的非活性酮和烯烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)方法。該工藝不僅底物適用范圍廣，易于放大，且僅利用簡單的無隔膜電解槽，對空氣和水分具有很強(qiáng)的耐受性，能成功解決經(jīng)典反應(yīng)中遇到的一系列瓶頸，且操作簡單，具有非常廣闊的應(yīng)用前景和價(jià)值，成為有機(jī)電化學(xué)合成領(lǐng)域又一重要突破進(jìn)展。
“業(yè)界對電化學(xué)的探索不再只是出于好奇，而已經(jīng)成為研發(fā)人員在設(shè)計(jì)工業(yè)化放大合成工藝時(shí)必須考慮的關(guān)鍵問題”，凱萊英首席科學(xué)官James Gage博士如是說。多年來，凱萊英研究團(tuán)隊(duì)在電化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域持續(xù)投入深耕、積極探索創(chuàng)新，已取得豐碩成果，先后獲得6項(xiàng)專利成果，在國際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇科研論文，且實(shí)現(xiàn)在創(chuàng)新藥工業(yè)化放大生產(chǎn)中的有效應(yīng)用。相信不久的未來，電化學(xué)合成技術(shù)這一“綠色燈塔”將會照亮更多在藥物合成工藝研發(fā)的征途上砥礪前行的探索者們。讓我們拭目以待，靜待花開。
