作為一種反復(fù)發(fā)作的血管性頭痛，偏頭痛已成為WHO公認(rèn)的全球十大最易致殘疾病之一。由于其病患總數(shù)龐大、疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、伴有多種并發(fā)癥，各大藥企針對(duì)偏頭痛的藥物研發(fā)探索從未止步。從上世紀(jì)90年代曲普坦類緩解性藥物的問世直至2018年第一款預(yù)防性偏頭痛的CGRPR單抗靶向藥物經(jīng)FDA審批上市，預(yù)防性及急性治療類偏頭痛藥物市場(chǎng)逐漸打開新局面。
一、偏頭痛藥物研發(fā)現(xiàn)狀及市場(chǎng)情況
偏頭痛是一種常見的由神經(jīng)系統(tǒng)異常引發(fā)的血管性頭痛。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球飽受偏頭痛折磨的病患總數(shù)超過(guò)10億人，約占全球人口總數(shù)的1/7，高發(fā)人群以女性為主，占總病患數(shù)的3/4。從偏頭痛病患全球分布來(lái)看，其中美國(guó)病患總數(shù)約為3300萬(wàn)例，日本病患總數(shù)達(dá)800萬(wàn)例，中國(guó)總數(shù)約為1300萬(wàn)例。根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，偏頭痛或其他嚴(yán)重頭痛的患者每年平均會(huì)超過(guò)7天無(wú)法正常工作或活動(dòng)。美國(guó)某基金會(huì)稱，美國(guó)每年與偏頭痛相關(guān)的醫(yī)療成本和生產(chǎn)力損失高達(dá)約360億美元。鑒于偏頭痛對(duì)社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、個(gè)人造成的重大負(fù)面影響，新型急性偏頭痛治療方法的市場(chǎng)需求十分迫切。
醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)NextPharma數(shù)據(jù)顯示（表1），2018年，安進(jìn)/諾華Aimovig（Erenumab）、梯瓦Ajovy（Fremanezumab）、禮來(lái)Emgality（Galcanezumab）的三款CGRP單抗藥物最早在美國(guó)獲批上市。迄今為止， FDA先后批準(zhǔn)了7款偏頭痛新藥，其中6款為CGRP/CGRPR類藥物，多用于對(duì)偏頭痛的預(yù)防及急性救治。
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)NextPharma
已上市的CGRP/CGRPR藥物中（表2），早期獲批的CGRP/CGRPR新藥均以皮下注射形式給藥，而靈北公司的Vyepti(eptinezumab)給藥途徑為靜脈注射，其安全性要高于皮下注射，同時(shí)服用藥量為每季度100mg，藥性更加穩(wěn)定且病患依從性更強(qiáng)。Biohaven的Nurtec(rimegepant)口服崩解片則無(wú)需注射，甚至無(wú)需飲水送服，作為FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的小分子CGRP受體拮抗劑，其給藥途徑更加靈活便捷。
表2：已上市CGRP/CGRPR新藥對(duì)比
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)NextPharma
查詢各公司2019年度財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，早期批準(zhǔn)上市的CGRP/CGRPR單抗新藥單價(jià)一致，最小包裝單價(jià)均在600美元左右（表3），服藥周期是每月一次。最早獲批上市的安進(jìn)/諾華的Aimovig(Erenumab)領(lǐng)跑CGRP/CGRPR單抗新藥2019年度銷售額榜單（表4），高達(dá)4.09億美金；禮來(lái)的Emgality(Galcanezumab)與梯瓦的Ajovy(Fremanezumab)獲批上市時(shí)間相近，但2019年度銷售額卻存在一定差距，禮來(lái)的Emgality(Galcanezumab)2019年度銷售額為1.62億美元, 梯瓦的Ajovy(Fremanezumab) 2019年度銷售額僅為0.92億美元。隨著全球CGRP/CGRPR新藥開發(fā)提速，預(yù)計(jì)未來(lái)將有更多的創(chuàng)新藥企進(jìn)入偏頭痛領(lǐng)域的新藥研發(fā)賽道。
表3：已上市CGRP/CGRPR新藥最小包裝單價(jià)（美元）
表4：已上市CGRP/CGRPR新藥2019年度銷售額（億美元）
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)NextPharma
二、Biohaven首款治療偏頭痛鼻內(nèi)CGRP受體拮抗劑進(jìn)入臨床III期
3月23日，Biohaven制藥公司宣布偏頭痛急性治療藥物Zavegepant進(jìn)入臨床III期（圖1）。這是Biohaven繼成功上市治療成人偏頭痛Nurtec ODT口腔崩解片后的又一創(chuàng)新成果。
圖1. 偏頭痛噴劑Zavegepant
Source:Biohaven官方網(wǎng)站
Zavegepant是用于偏頭痛的急性和預(yù)防性治療的第三代小分子CGRP受體拮抗劑，也是唯一一個(gè)處于臨床III期的鼻內(nèi)CGRP受體拮抗劑，具有親和力高、選擇性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)獨(dú)特等諸多優(yōu)勢(shì)，上市后引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。Zavegepant的主要作用機(jī)理主要是通過(guò)阻斷CGRP神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路，從而抑制在偏頭痛病理生理學(xué)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中CGRP神經(jīng)肽的生物活性及其受體表達(dá)。目前，鼻內(nèi)Zavegepant搭配Aptar Pharma公司的單劑量系統(tǒng)（UDS）進(jìn)行給藥的設(shè)備已獲得批準(zhǔn)。
根據(jù)Biohaven官網(wǎng)發(fā)布的研發(fā)管線數(shù)據(jù)，Zavegepant臨床I期試驗(yàn)中初步PK曲線與其他小分子CGRP受體拮抗劑相比，達(dá)到靶向治療最大濃度時(shí)間（Tmax）節(jié)點(diǎn)明顯提前。而在2019年12月Zavegepant臨床II/III期試驗(yàn)中，Biohaven研發(fā)部門設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)且含有安慰劑對(duì)照組的關(guān)鍵性試驗(yàn)（BHV3500-201），此項(xiàng)研究共涉及接受Zavegepant治療的1673名急性偏頭痛患者。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明（表5），在10 mg和20 mg治療組中，與安慰劑相比，Zavegepant于2小時(shí)內(nèi)達(dá)到頭痛緩解和無(wú)偏頭痛相關(guān)癥狀發(fā)生的患者比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，10 mg和20 mg治療組中達(dá)到頭痛緩解的患者比例分別為22.5%和23.1%，而對(duì)照組中，達(dá)到預(yù)期效果的患者比例為15.5%。此外，Zavegepant還具有較好的早期活性表現(xiàn)，包括使患者在15分鐘內(nèi)迅速緩解疼痛，在30分鐘內(nèi)恢復(fù)正常，并在48小時(shí)內(nèi)持續(xù)起效。與安慰劑相比，Zavegepant在偏頭痛急性治療中的有效性和安全性在臨床II/III期試驗(yàn)中得到證實(shí)。
表5：Zavegepant含有對(duì)照組的關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)（BHV3500-201）數(shù)據(jù)
Source: Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine
4月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Biohaven啟動(dòng)Zavegepant治療COVID-19感染相關(guān)肺部并發(fā)癥的臨床II期研究。此次研究將與托馬斯·杰斐遜大學(xué)和其他學(xué)術(shù)性醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，繼續(xù)評(píng)估CGRP受體阻斷劑在減輕過(guò)度免疫反應(yīng)方面的潛在益處。
Biohaven是一家專注于創(chuàng)新一流療法開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司，以改善衰弱性神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病患者的生活為最終使命。Biohaven公司首席執(zhí)行官Vlad Coric曾表示：“基于與FDA的積極互動(dòng)，我們期待在年中推進(jìn)III期臨床試驗(yàn)，即鼻用10mg 劑量Zavegepant用于偏頭痛的急性治療。如果臨床III期試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果，我們將有可能在2021年提交Zavegepant鼻內(nèi)制劑的新藥申請(qǐng)（NDA）?！?/span>
CGRP單抗及受體拮抗劑的獲批上市，以及口服和鼻噴劑的創(chuàng)新給藥方式為偏頭痛患者帶來(lái)對(duì)抗疾病的全新希望。在未來(lái)的研究中，CGRP單抗及受體拮抗劑將繼續(xù)引領(lǐng)偏頭痛藥物研發(fā)領(lǐng)域的新航向，為更多患者帶去健康福音。
參考文獻(xiàn)：
1、Biohaven官方網(wǎng)站
https://www.biohavenpharma.com/
2、《300億美元偏頭痛藥物市場(chǎng)：6款CGRP新藥入局角逐》
https://mp.weixin.qq.com/s/_eD872dzOe7TLW-YhnHBRA
3、《Biohaven to Advance Vazegepant into Phase 3 for the Acute Treatment of Migraine Following Successful End of Phase 2 Meeting with FDA》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-to-advance-vazegepant-into-phase-3-for-the-acute-treatment-of-migraine-following-successful-end-of-phase-2-meeting-with-fda-301027933.html
4、《Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-achieves-positive-topline-results-in-pivotal-phase-23-study-of-vazegepant-the-first-and-only-intranasal-cgrp-receptor-antagonist-in-clinical-development-for-the-acute-treatment-of-migraine-300976000.html
