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質(zhì)量源于設(shè)計——DoE在藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)中的應(yīng)用
2019-03-11 13:14

近年來,國際上對于藥品質(zhì)量和安全環(huán)保提出了更高的要求,生產(chǎn)工藝是藥品質(zhì)量安全、有效和穩(wěn)定的重要保障,良好的藥品生產(chǎn)工藝可以為制藥企業(yè)和社會創(chuàng)造更多價值。藥品研發(fā)的周期長、費用高、風(fēng)險大,如何利用有限的資源開發(fā)更穩(wěn)定、更安全、更高效的生產(chǎn)工藝以滿足申報要求和商業(yè)化生產(chǎn)需求是全行業(yè)需要探討的課題。


QbD(質(zhì)量源于設(shè)計)理念在整個制藥領(lǐng)域中的重要性越來越高,質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中,而是通過設(shè)計賦予的。要獲得良好的設(shè)計,必須增加對產(chǎn)品的認知和對生產(chǎn)的全過程控制,這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。DoE(Design of Experiment,實驗設(shè)計)是實施QbD研發(fā)理念的重要工具之一,是探究對藥品關(guān)鍵質(zhì)量有顯著影響的物料屬性、工藝參數(shù)及其設(shè)計空間的最有效途徑。將QbD理念貫穿整個研發(fā)過程,對原料、處方、工藝各因素屬性做影響評估,使用包括DoE等手段建立合理的設(shè)計空間,在藥品的整個生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?,這也是FDA的申報要求。


DoE是以數(shù)學(xué)上的實驗設(shè)計理論為基礎(chǔ),通過考察工藝參數(shù)與實驗輸出之間的模型關(guān)系,評估工藝參數(shù)之間的交互作用,進而識別出最優(yōu)工藝條件的一種結(jié)構(gòu)化、組織化的實驗方法。它是工藝開發(fā)系統(tǒng)有效的實驗方法和QbD實施的基礎(chǔ)。


傳統(tǒng)的工藝開發(fā)往往采用單變量篩選實驗方法,不僅工作量巨大,無法回避的是局部小優(yōu)化的結(jié)局,從而失去發(fā)現(xiàn)最佳質(zhì)量控制條件的機會。DoE是基于現(xiàn)代優(yōu)選法的數(shù)學(xué)手段,能有效克服傳統(tǒng)方法試驗周期長、成本高、試驗方法粗糙,不能有效評估輸入間的相互影響等缺點,不僅可以在相同資源條件下得到更全面有效的工藝信息,而且能夠解決傳統(tǒng)方法不能解決的參數(shù)之間的交互作用問題,進而識別出真正的最優(yōu)工藝條件,確定關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)的變化范圍,從而實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量在工藝研發(fā)階段的全方位控制。


DoE不僅是工藝開發(fā)的工具,更是一個質(zhì)量管理的工具。對于原料藥研發(fā)和生產(chǎn)的整個過程來說,原料藥的質(zhì)量直接決定了藥品的質(zhì)量,進而影響著患者的生命安全。在行業(yè)快速發(fā)展的過程中,如何確保產(chǎn)品的質(zhì)量是每個醫(yī)藥人共同面對的核心問題,而DoE技術(shù)是解決這個問題最快速有效的方法之一。


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雖然 ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)Q8 和 Q11 指南已經(jīng)提出把 DoE 作為 QbD 的關(guān)鍵技術(shù)模塊,應(yīng)用于制藥技術(shù)的開發(fā)(原料藥工藝開發(fā)、分析方法開發(fā)、制劑工藝開發(fā))等,但國內(nèi)對DoE研究重要性的認知尚不足,也缺乏專業(yè)的實施團隊,造成因質(zhì)量管控不過關(guān)而延遲審批的事情日益頻繁,無法繼續(xù)忽視。經(jīng)過多年的投入和積累,凱萊英醫(yī)藥集團(股票代碼:002821.SZ,以下簡稱“凱萊英”)打造了一支DoE設(shè)計、實施和數(shù)據(jù)解讀的專業(yè)團隊,并廣泛應(yīng)用于小分子 API 的工藝設(shè)計中,包括工藝條件篩選、工藝參數(shù)優(yōu)化以及申報數(shù)據(jù)完整性支持等方面。


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以快速篩選反應(yīng)條件為例,通過DoE方法對某反應(yīng)的四個反應(yīng)條件(溶劑體積、反應(yīng)溫度、堿的當(dāng)量、試劑當(dāng)量)進行了優(yōu)化,設(shè)計了11個分式析因?qū)嶒灪?個補充驗證實驗。DoE結(jié)果分析,溶劑體積、試劑當(dāng)量、堿的當(dāng)量是影響反應(yīng)的顯著參數(shù),增加溶劑體積和試劑當(dāng)量,減少堿的當(dāng)量有利于提高體系純度。在一周時間內(nèi),僅通過14個反應(yīng)就完成了相當(dāng)于傳統(tǒng)40個反應(yīng)的數(shù)據(jù)并篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件,體系純度由優(yōu)化前的55%大幅提升至80%以上。DoE的應(yīng)用以最少的人力和物力投入,在最短的時間內(nèi)取得了突破性改善。


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將DoE應(yīng)用于藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)中,不僅可實現(xiàn)工藝條件的快速篩選、識別最優(yōu)工藝條件、全面提高研發(fā)效率。有利于企業(yè)節(jié)約成本,減少工藝變更及補充申請,加快藥物上市進程。成功的應(yīng)用DoE不僅可以提高產(chǎn)品的質(zhì)量,而且還能對產(chǎn)品質(zhì)量進行全面有效的控制。


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與此同時,隨著藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)越來越復(fù)雜,小分子藥物一般都是多步化學(xué)合成才能得到,應(yīng)用新化學(xué)合成技術(shù)能夠從成本、安全和環(huán)保等方面取得顯著成效,比如生物轉(zhuǎn)化、偶聯(lián)化學(xué)、手性化學(xué)和電化學(xué)的應(yīng)用均顯著提升了藥物研發(fā)效率。應(yīng)用新化學(xué)合成方法能從化學(xué)途徑上解決藥物的合成問題。 


此外,將化工工程技術(shù)更多的應(yīng)用到生產(chǎn)工藝開發(fā)中,以解決API制造工藝的復(fù)雜性和多變性。凱萊英通過自主設(shè)計、開發(fā)的一系列連續(xù)反應(yīng)裝置,已經(jīng)成功的應(yīng)用于臭氧氧化反應(yīng)、超高/低溫反應(yīng)、過渡金屬催化反應(yīng)、固載金屬催化反應(yīng)、固載酶催化反應(yīng)和后處理等。連續(xù)反應(yīng)結(jié)合了管道反應(yīng)、微反應(yīng)器、微流控、芯片實驗室、在線檢測等化工工程技術(shù)手段的應(yīng)用,相比于批次反應(yīng)具備全自動化控制、設(shè)備占地面積小、安全性高、生產(chǎn)周期大幅縮短、產(chǎn)品收率和純度增加、生產(chǎn)成本降低、三廢排放和能耗有效減少等優(yōu)勢。成套的連續(xù)反應(yīng)設(shè)備對于工藝適用性更高,并且工藝安全評估也在安全生產(chǎn)中發(fā)揮越來越重要的作用。


DoE的應(yīng)用與新化學(xué)合成路線設(shè)計和化工工程技術(shù)與相結(jié)合,在化學(xué)路線確定的情況下篩選出最優(yōu)的參數(shù)范圍,并且能夠把工藝參數(shù)和設(shè)備系統(tǒng)相匹配,猶如為藥物的生產(chǎn)工藝開發(fā)插上了翅膀,真正的從“源頭設(shè)計”上解決藥物工藝設(shè)計的質(zhì)量、安全、環(huán)保等關(guān)鍵問題。


凱萊英始終以技術(shù)革新作為核心驅(qū)動力,持續(xù)深耕綠色化學(xué)制藥技術(shù)的開發(fā)與商業(yè)化應(yīng)用,已經(jīng)形成了以新化學(xué)合成路線的設(shè)計與開發(fā)、化工工程技術(shù)和DoE 應(yīng)用為代表的藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)的“三駕馬車”。凱萊英擁有豐富的藥物工藝開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗,目前有超過60個DoE項目成功完成或正在進行中,每個項目均得到預(yù)期的結(jié)果。并且通過建立完善的業(yè)務(wù)流程和高效的多部門協(xié)作,能夠最大程度有效利用資源來確保按時完成項目。


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在“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念下,凱萊英將持續(xù)投入研發(fā)、不斷開拓創(chuàng)新,充分發(fā)揮新化學(xué)合成路線的設(shè)計與開發(fā)、化工工程技術(shù)和DoE應(yīng)用的協(xié)同效應(yīng),深耕制藥工藝的技術(shù)優(yōu)化與商業(yè)化應(yīng)用,以高標準高質(zhì)量的服務(wù),為客戶提供最佳的藥品生產(chǎn)方案,助力全球制藥行業(yè)的健康發(fā)展。

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