從 CTLA-4等關(guān)鍵腫瘤免疫調(diào)節(jié)分子的發(fā)現(xiàn)到2014年第一個PD-1抑制劑成功在美國上市，腫瘤免疫治療在這十余年的研發(fā)路途上不斷取得階段性的突破。2018年諾貝爾獎評委會為表彰美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑發(fā)現(xiàn)了抑制負免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法以及在腫瘤免疫領(lǐng)域的杰出貢獻，將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給他們，進一步奠定了腫瘤免疫治療在癌癥研究發(fā)展上里程碑式的意義。
一腫瘤免疫治療臨床試驗及藥品市場現(xiàn)狀
近年來，腫瘤免疫治療更是成為繼化療、手術(shù)、放療和靶向治療之后癌癥治療的全新方式，與此同時國內(nèi)也提高了對腫瘤免疫治療臨床的關(guān)注度。根據(jù)國家癌癥中心與國家藥審中心聯(lián)合發(fā)布的2019中國腫瘤藥物臨床研究數(shù)據(jù)顯示，2019年國內(nèi)腫瘤免疫治療臨床試驗在試驗數(shù)量、藥品數(shù)量、生物藥占比等方面均出現(xiàn)了小幅增長?？傮w來看，2019年國內(nèi)新增了338項腫瘤臨床試驗，與2018年相比增長了18項；試驗涉及310個藥物，總數(shù)比2018年增長了42種，同時生物藥數(shù)量占比依舊保持超越50%，遠超2016年和2017年水平，較2018年均有小幅提升（如表1）。
腫瘤臨床試驗藥物種類方面，2019年新增抗體藥臨床試驗155項，略多于小分子化藥，占比46%；小分子化藥臨床試驗數(shù)量為152項，占比45%；此外，ADC藥物臨床試驗14項、細胞治療藥物臨床試驗7項、抗體+小分子聯(lián)合用藥臨床試驗6項、疫苗臨床試驗3項、中藥臨床試驗數(shù)量1項，占比相對較少（如表2）。
Source:《2019年中國腫瘤藥物臨床試驗進展研究》
臨床各分期階段方面，2019年中國新增腫瘤臨床試驗I、III期數(shù)量較2018年呈現(xiàn)小幅增長趨勢，II期數(shù)量基本持平。其中，I期臨床試驗數(shù)量為163個，占比總數(shù)的49%；II期臨床試驗數(shù)量為65個，占比總數(shù)的20%；III期試驗數(shù)量為103個，占比總數(shù)的31%（如表3、表4）。
表3：2018-2019年國內(nèi)抗腫瘤新藥臨床試驗分布情況（個）
表4：2019年國內(nèi)抗腫瘤新藥臨床試驗分布
Source:《2019年中國腫瘤藥物臨床試驗進展研究》、長江證券
而以目前國內(nèi)外上市的腫瘤免疫類藥物市場情況來看，免疫檢查點抑制劑依舊占據(jù)較大市場份額。但是參考腫瘤免疫治療臨床試驗數(shù)據(jù)，當單一使用腫瘤免疫檢查點抑制劑時，免疫系統(tǒng)抗腫瘤的應(yīng)答效果只能達到預(yù)期的三分之一。若想免疫檢查點抑制劑發(fā)揮其抗腫瘤活性的理想水平，人體自身免疫系統(tǒng)健全是重要的前提條件?；谀[瘤晚期患者無法在腫瘤部位充分富集殺傷性T細胞的情況下，如何有效地重新激活免疫系統(tǒng)將成為腫瘤免疫治療的下一個新的研發(fā)重心，免疫激活劑也隨之應(yīng)運而生。
二免疫激活劑概念及對應(yīng)靶點相關(guān)介紹
免疫激活劑目前以抗體形式為主，其作用機理簡單地來說就是增強免疫功能呈現(xiàn)和膜受體激活的過程，從而進一步激發(fā)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力。
免疫激活劑的靶點主要集中在B7家族和腫瘤壞死因子受體超家族(TNFR家族)，主要包括B7家族的CD28、誘導(dǎo)型T細胞共刺激分子（ICOS），TNFR家族的CD27、CD40、GITR、OX40、4-1BB等。B7家族屬于可與淋巴細胞上共刺激受體CD-28結(jié)合的免疫球蛋白家族，同時可以作為重要的共刺激分子通過共刺激和共抑制信號調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。ICOS受體則對于響應(yīng)ICOS配體的活化和記憶T細胞的功能與存活作用尤其重要。但兩者的不同優(yōu)勢在于ICOS的YMFM基序能誘導(dǎo)更強的PI3K信號傳導(dǎo)，而CD28同時還可通過NF-κB、JNK和銜接蛋白復(fù)合物介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
三 免疫激活劑活性影響因素
在免疫激活劑的設(shè)計過程中，結(jié)合表位、親和力大小、價態(tài)、劑量效應(yīng)、安全性等能夠決定其活性的生物物理條件是不可忽視的重要考慮因素。
例如，現(xiàn)階段結(jié)合表位和親和力對免疫激活劑活性影響的研究主要在TNFR家族中進行，特別是在靶向TNF死亡受體的免疫激活劑抗體中。科學(xué)家們利用噬菌體展示技術(shù)鑒定靶向TNFR6（Fas）受體的有效激活劑抗體以及具有Fas親和力的四種變體，并對其進行激活劑親和力范圍測試。通過一系列的細胞生物學(xué)試驗，結(jié)果表明Fas受體親和力與其激活劑活性之間呈現(xiàn)強烈負相關(guān)，最高親和力的抗體幾乎喪失了所有的免疫激活劑活性，進一步說明抗體和Fas受體解離的更快反而有更好的激活效果。而早期也有研究顯示靶向Fas的抗體組能夠結(jié)合相同或相似的表位，但會導(dǎo)致不同的生物學(xué)效應(yīng)。這些研究雖然證明免疫激活劑的受體結(jié)合表位可能是負責(zé)信號傳導(dǎo)活性的重要因素，但也清楚地表明單獨的結(jié)合表位并不能決定前者的功能。
而價態(tài)是單個分子實體相對于靶點分子的結(jié)合位點數(shù)目，是免疫激活劑誘導(dǎo)受體超聚體形成的重要影響因素?；A(chǔ)研究表明完整的免疫球蛋白G是二價的，其結(jié)構(gòu)上有兩個抗原的結(jié)合位點，而自然情況下TNFR家族受體激活過程是以3價態(tài)的配體形式和受體相互作用形成有活性的三價復(fù)合物。二價的抗體要形成三價態(tài)以上的超聚依賴抗體Fc段FcγR的聚集，這種間接地使TNFR聚集的方式可能是抗體親和力不能太強，特別是抗體的解離常數(shù)不能太小的原因。
迄今為止，國內(nèi)免疫激活劑已經(jīng)進行了10年以上的臨床測試，但仍然未有相關(guān)藥物得到上市批準，甚至沒有任何已啟動的臨床III期隨機試驗的記錄，足以說明免疫激活劑研究和開發(fā)的復(fù)雜程度。免疫激活劑及其作用機制的深入研究有望豐富免疫腫瘤學(xué)中的治療方案，幫助每個患者選擇合適的免疫治療組合方案，實現(xiàn)精準治療及個性化治療，給無數(shù)癌癥患者帶來新希望。
