他唑巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是第三代抗菌增效劑，具有穩(wěn)定性好、毒性低、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉的復(fù)合制劑（1:8）首次在法國上市，目前在臨床上多是與其他藥物制成復(fù)方制劑聯(lián)合使用。
他唑巴坦類藥物市場(chǎng)規(guī)模較大，NewPort數(shù)據(jù)庫顯示，他唑巴坦制劑全球銷售額在2018年達(dá)到24.86億美元，相較于2017年的24.11億美元增長3.1%。其中以美國地區(qū)銷售額5.52億美元為最大，占比達(dá)到22.23%，其次是歐洲地區(qū)，銷售額為5.47億美元。他唑巴坦制劑銷售額不斷增長意味著每年需要更多的原料藥。他唑巴坦原料藥2018年的全球?qū)嶋H消耗量為143.6噸，需求量較為龐大。
傳統(tǒng)工藝中他唑巴坦的合成路線冗長復(fù)雜，關(guān)鍵環(huán)節(jié)存在易燃易爆安全隱患。比如，在主流合成路線中會(huì)用到的疊氮鈉屬于劇毒品，又是比普通炸藥對(duì)熱更敏感的起爆劑；高錳酸鉀則是強(qiáng)氧化劑，與有機(jī)物、還原劑、易燃物如硫、磷等接觸或混合時(shí)有引起燃燒爆炸的危險(xiǎn)，并且具有腐蝕性、刺激性，可致人體灼傷，吸入后可引起呼吸道損害。除了這些危險(xiǎn)隱患，原料成本高、收率低、污染高，都是一直限制其商業(yè)應(yīng)用的因素。
目前，他唑巴坦原料藥的主要合成路線有以下三條：以6-APA為起始原料、以青霉素G鉀鹽為起始原料和以舒巴坦為起始原料，如下圖所示。
A路線：是以6-APA為原料，是目前的主流合成路線，工藝相對(duì)成熟；但是缺點(diǎn)是合成路線較長，總收率不理想，并且合成過程中使用到易燃易爆的化學(xué)試劑，比如疊氮鈉、高錳酸鉀、乙炔等危險(xiǎn)化學(xué)品。
B路線：以青霉素G鉀鹽為原料，起始物料價(jià)格相較于6-APA便宜；反應(yīng)路線比A路線還多四步反應(yīng)，且合成工藝中使用了溴素、疊氮鈉、高錳酸鉀、乙炔等危險(xiǎn)易爆的物質(zhì)。
C路線：以舒巴坦為原料，但是舒巴坦的合成也是以6-APA為起始物料進(jìn)行合成的，原料成本較高；并且甲基的疊氮化反應(yīng)較難發(fā)生，不易工業(yè)化生產(chǎn)。
另有文獻(xiàn)報(bào)道，以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物為原料經(jīng)開環(huán)、氯甲基化、疊氮化、高錳酸鉀氧化、1,3-偶極環(huán)加成、脫保護(hù)等步驟合成他唑巴坦也可行。該路線步驟相對(duì)較短，但原料價(jià)格較高，對(duì)設(shè)備要求也高；關(guān)鍵是反應(yīng)過程中需要使用汞氧化物，環(huán)境污染較為嚴(yán)重。
綜合來看，目前業(yè)內(nèi)合成他唑巴坦原料藥的傳統(tǒng)工業(yè)化路線是“不合格”的，在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中需要使用疊氮鈉、高錳酸鉀、醋酸乙烯酯等易燃易爆化學(xué)品，由于存在較高的安全風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)多家他唑巴坦原料及相關(guān)中間體生產(chǎn)廠商相繼發(fā)生安全事故。如果要從根本上解決這些問題，必然要賴于工藝技術(shù)的突破和改進(jìn)，從合成工藝本身著手，開發(fā)更安全、更環(huán)保、更可靠的綠色合成工藝來替代傳統(tǒng)批次生產(chǎn)，力求從成本低廉的原料出發(fā)，得到高附加值的產(chǎn)物，解決合成他唑巴坦高危險(xiǎn)和高污染的問題，滿足市場(chǎng)需求。
凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，以下簡(jiǎn)稱“凱萊英”）技術(shù)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新研發(fā)出一種安全的連續(xù)氧化新工藝，并成功應(yīng)用于他唑巴坦前步反應(yīng)重要中間體——他唑巴坦二苯甲酯（紅色虛線框內(nèi)）的合成中。這項(xiàng)新工藝采用雙氧水氧化替代傳統(tǒng)的高錳酸鉀氧化，減少了三廢生成量，尤其避免了含錳廢固的產(chǎn)生。粗略估算，每生產(chǎn)1噸他唑巴坦，可減少約40噸固廢產(chǎn)生。值得注意的是，反應(yīng)的副產(chǎn)物僅為水，他唑巴坦二苯甲酯產(chǎn)品以固體形式的析出，反應(yīng)完畢后僅經(jīng)過濾即可得到產(chǎn)品，后處理操作簡(jiǎn)單，分離收率高達(dá)95.7％，產(chǎn)品的純度可達(dá)98％。此連續(xù)合成工藝避免了危險(xiǎn)化學(xué)品的使用，最大限度地減少了廢物排放，可以稱得上“原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)”。
原子經(jīng)濟(jì)性（Atomeconomy）概念是綠色化學(xué)的核心內(nèi)容之一?；瘜W(xué)反應(yīng)的 “原子經(jīng)濟(jì)性”是指在化學(xué)品合成過程中，合成方法和工藝應(yīng)被設(shè)計(jì)成能把反應(yīng)過程中所用的所有原材料盡可能多的轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中?！霸咏?jīng)濟(jì)性”最早由美國斯坦福大學(xué)的B.M.Trost教授提出，他指出應(yīng)該用一種新的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估化學(xué)工藝過程，即選擇性和原子經(jīng)濟(jì)性。原子經(jīng)濟(jì)性考慮的是在化學(xué)反應(yīng)中究竟有多少原料的原子進(jìn)入到了產(chǎn)品之中，這一標(biāo)準(zhǔn)既要求盡可能地節(jié)約不可再生資源，又要求最大限度地減少廢棄物排放。理想的原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)是原料分子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢物，實(shí)現(xiàn)廢物的“零排放”（Zero emission）。近年來，開發(fā)原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)已成為綠色化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。B.M.Trost也因此獲得1998年美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”。
與此同時(shí)，凱萊英研發(fā)團(tuán)隊(duì)在革新合成路線的基礎(chǔ)上，開發(fā)了連續(xù)反應(yīng)生產(chǎn)工藝。連續(xù)反應(yīng)工藝是一個(gè)原料連續(xù)進(jìn)、產(chǎn)品連續(xù)出的過程，在單位時(shí)間內(nèi)參與反應(yīng)的物料很少，安全風(fēng)險(xiǎn)大大降低。連續(xù)反應(yīng)器的傳熱、傳質(zhì)效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于批次反應(yīng)釜，整個(gè)生產(chǎn)過程采用自動(dòng)化控制系統(tǒng)，可對(duì)反應(yīng)的相關(guān)參數(shù)（例如溫度、壓力、流速等）進(jìn)行精確控制和實(shí)時(shí)反饋，進(jìn)一步降低了安全風(fēng)險(xiǎn)、提高產(chǎn)品質(zhì)量。
凱萊英通過開發(fā)應(yīng)用環(huán)保低碳的先進(jìn)綠色創(chuàng)新技術(shù)，減少三廢排放，從源頭和終端進(jìn)行控制，提高生產(chǎn)安全性。公司在他唑巴坦相關(guān)工藝開發(fā)中申請(qǐng)了兩項(xiàng)發(fā)明專利，其中一項(xiàng)已公開（他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，CN 109053767 A）。伴隨我國綠色低碳循環(huán)發(fā)展經(jīng)濟(jì)體系的建設(shè)的持續(xù)推進(jìn)，綠色技術(shù)創(chuàng)新正成為全球新一輪工業(yè)革命和科技競(jìng)爭(zhēng)的重要新興領(lǐng)域，凱萊英將充分發(fā)揮引領(lǐng)作用，為綠色發(fā)展提供新動(dòng)力。
